国产PD-1决战海外市场日趋白热化。

(相关资料图)

恒瑞医药（600276）（600276.SH）近日宣布，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）联合甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）（下称“双艾组合”）的生物制品许可申请（BLA）已经正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理，适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

这是继百济神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）的替雷利珠单抗（商品名：百泽安）、君实生物（01877.HK；688180.SH）的特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及信达生物（01801.HK）的信迪利单抗（商品名：达伯舒）之后，第4款获得美国FDA受理的国产PD-1抑制剂。

但截至目前，尚未有一款国产PD-1抑制剂闯关成功。其中，2022年3月，美国FDA拒绝了信迪利单抗用于治疗新诊断的非鳞状非小细胞肺癌的上市申请，此后信达生物并未就信迪利单抗向美国FDA提交新的上市申请。君实生物和百济神州则于近期分别宣布，美国FDA已经完成了对其PD-1药物的生产现场核查。

生产现场核查是美国FDA审批药物的必要程序，此前受疫情影响，百济神州和君实生物的现场核查被迫数次推迟。此次美国FDA完成核查，意味着特瑞普利单抗和替雷利珠单抗距离“出海”成功只差“临门一脚”。

在同质化竞争与医保降价的压力下，PD-1抑制剂在国内市场已经“卷”到了尽头。

民生证券研报援引的PDB样本医院数据显示，2018年，国内PD-(L)1产品总销售额呈快速增长趋势。2019-2021年样本医院的总销售额分别为2.4亿元、11.01亿元和20.77亿元，复合年增长率超过100%，但到了2022年，这一数字为22.23亿元，增长率下降到7%。

为了寻求新的市场增量，国产PD-1们的“战火”正在向海外市场蔓延。

恒瑞医药PD-1“新打法”

卡瑞利珠单抗之于恒瑞医药，是一款具有划时代意义的创新药。

卡瑞利珠单抗于2019年5月获得国家药监局批准上市，截至目前已经在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已被纳入国家医保目录。

虽然在获批时间上稍晚于君实生物、信达生物，但恒瑞医药的卡瑞利珠单抗放量十分迅速，一度超越默沙东（MRK.US）的帕博利珠单抗（俗称“K药”），成为国内销售额最高的PD-1抑制剂。

2021年年报显示，卡瑞利珠单抗销售量141.43万瓶，如果以集采中标价格2928元/瓶计算，卡瑞利珠单抗2021年为恒瑞医药带来了超41亿元的收入，而恒瑞医药2021年的整体营收为259.06亿元。

不过，医保降价和对手穷追猛打带来的压力如影随形。2020年年底，卡瑞利珠单抗以85%的价格降幅通过医保谈判，医保谈判价格执行的第一年（2021年），卡瑞利珠单抗的销售收入第一次出现同比下降。

相比之下，百济神州的替雷利珠单抗追赶势头却十分迅猛。2023年上半年，替雷利珠单抗在中国市场的销售收入达到18.36亿元，这一数字在上年同期为12.51亿元，同比增长约46.8%。目前，替雷利珠单抗在中国已经获批11项适应症，赶超恒瑞医药，成为获批适应症数量最多的国产PD-1抑制剂。

恒瑞医药亟需寻找一个新的打法。

与其他Biotech或者正在创新转型的传统药企相比，创新药管线的积累是恒瑞医药的优势之一。截至目前，恒瑞医药获得国家药监局批准的1类新药数量为14个，是国内企业中最多的，这给了恒瑞医药探索PD-1联合用药的机会。

此次在美国进行申报的“双艾”组合便是卡瑞利珠单抗联合用药的一个重要尝试。

阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市。目前获批的适应症涉及胃癌、肝细胞癌等疾病领域。

据恒瑞医药披露，“双艾组合”此次在美国的BLA申请，是基于一项国际多中心3期临床研究，研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。

基于上述研究成果，“双艾”已经于今年初在国内获批用于一线治疗晚期肝细胞癌，是全球首个获批用于治疗晚期肝细胞的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药的组合。

根据恒瑞医药官网信息统计，在卡瑞利珠单抗已经获批的9个适应症中，有5个是联合治疗方案。

恒瑞医药方面对表示，卡瑞利珠单抗目前在研项目大多数为联合用药研究，比如联合奥沙利铂、卡培他滨、阿帕替尼治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌；联合白蛋白紫杉醇用于早期或局部晚期三阴性乳腺癌新辅助治疗等。

“联合治疗已成目前临床开发研究的趋势。得益于近二十年在肿瘤领域的深入布局，恒瑞产生了多个小分子靶向药物，以及与肿瘤免疫相关的新分子，这为内部产品组合疗法的研究探索奠定了一个坚实的基础，也是恒瑞一个很大的优势。通过进一步的免疫疗法联合小分子靶向药物甚至抗体药物偶联物（ADC），以及免疫+免疫组合的探索，有望为患者带来更优效的治疗方法。”恒瑞医药方面表示。

和K药抢食

事实上，在“出海”道路上探索联合用药的国产PD-1厂家不只有恒瑞医药。

君实生物的特瑞普利单抗有两项BLA申请正在接受美国FDA审评，一项是联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗；另一项则是单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗的二线及以上治疗。

此外，2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）还分别受理了特瑞普利单抗的上市许可申请（MAA），受理的适应症均为联合治疗方案。

君实生物方面对表示，特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

“我们的整体策略就是尽可能地达到欧美的标准，进而在全世界范围内，包括中东、南美等地区获批，为之后的广覆盖提供基础。”君实生物CEO李宁此前对表示。

但国产PD-1抑制剂“出征”海外市场，必须要直面K药和百时美施贵宝（BMY.US）的纳武利尤单抗（俗称“O药”）的竞争。

一名医药行业的投资人对指出，PD-1抑制剂作为一种具有广谱性的抗癌药，适应症的选择和拓展是非常重要的。

K药是目前全球销售额最高的PD-1抑制剂，财报数据显示，2023年上半年，K药实现120.65亿美元销售额，极有可能在今年取代艾伯维（ABBV.US）的修美乐，成为新一代“药王”。截至目前，K药在美国获批的适应症超过40项，是覆盖瘤种最多的PD-1抑制剂。

要在K药的广覆盖下找到空白的治疗市场，并抢占市场先机，对“后来者”而言并不容易。

百济神州的替雷利珠单抗目前在美国申报进度最靠前的适应症为食管鳞癌的二线治疗，而早在2019年，K药便在美国获批用于二线治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者。

君实生物特瑞普利单抗则是世界上第一款获批用于鼻咽癌治疗的PD-1抑制剂，此次“闯关”美国FDA如果顺利，将会填补K药的空白领域。

2018年，K药获得美国FDA批准用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，不过这是一项二线疗法的适应症。与K药的适应症相比，恒瑞医药所申报的阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合疗法优先级更高。

默沙东也曾尝试将肝细胞癌适应症推向一线治疗，但2022年8月，默沙东与卫材（ESALY.US）联合宣布，K药联用仑伐替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的3期研究未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

关键词：